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器官芯片已加入新冠病毒戰役中

2020-05-20

新冠病毒可能成為人類歷史上最難對付的病毒之一。當前，新冠疫情已經在全球造成數以百萬計的感染和數十萬人的死亡，然而病毒的蔓延似乎還將持續。即便在今年北半球的夏秋季節得到控制，大概率也會在今年底的冬春季節再次卷土重來。現在，全世界估計沒有比研制出新冠病毒疫苗和特效抗病毒藥更緊迫的問題了。近期，由我國主導的全球第一個獲批臨床試驗的新冠滅活疫苗已經結束一期臨床試驗，目前正在進行二期臨床試驗。按照之前世衛組織的預計，新冠疫苗最快也要18個月才能問世。疫苗研發上的“中國速度”似乎會讓新冠病毒疫苗的到來更快一些。然而更為嚴峻的情況是新冠病毒在傳播過程可能會出現變異。根據美國洛斯阿拉莫斯國家實驗室的一項最新研究，現在歐美地區主要流行的毒株已經是一種比新冠病毒大流行初期傳播的毒株更具有傳染性的新型毒株。如果新冠病毒能夠適應夏季高溫，并再次發生變異的話，正在研發的疫苗可能失效。相關專家表示，密切監測新冠病毒的基因變異，針對病毒較為穩定的部分進行有效免疫，對全球的藥物研制和疫苗研發至關重要。為加快疫苗和抗病毒藥物研制，研究者們正在嘗試采用一種被稱為“改變未來的顛覆性技術” 的新方法——器官芯片，來進行新冠病毒入侵免疫系統的機制研究，以及試圖縮短藥物的臨床試驗周期。器官芯片的神奇之處到底何在，能夠在新冠疫苗的研制中發揮怎樣的作用？這是我們在這里深入探究的重點。什么是器官芯片？人體器官芯片的崛起，本身就有著強烈的現實需求和應用場景，那就是新藥研發。首先，現代新藥的研發之所以成本極高、周期長且失敗率高的一個主因，就是藥物在進入臨床試驗階段的失敗風險非常高，因此提高對人體對藥物反應的預測的準確率，可以有效降低臨床試驗的試錯成本。其次，當前臨床前期試驗的藥物模型預測主要來自于動物試驗。除了分析起來非常復雜、耗時耗力以及動物倫理問題外，動物的藥物模型最大的缺點便是無法準確地模擬人體系統。即使是像小白鼠這樣跟人類99%基因相同的動物模型都可能帶來很多藥物的預測偏差。另外，一種代替動物試驗的體外細胞模型，具有快速、高通量的特征，可以廣泛用于早期化合物的篩查。但是這種通過培養皿或多孔板培養的簡單細胞模型，生理功能不完整，無法反映組織間的相互作用和生理狀態下的藥物發生機理。因此，醫藥研發需要一種精準性更高，更能反映生理機制的藥物篩選技術。構建一個百分百還原人體器官模型的技術還有點困難，但是通過逆向工程還原人體器官關鍵的部位和功能則是行得通的，器官芯片就在微流控技術的基礎上誕生了。器官芯片（organ-on-a-chip），這個聽起來有點賽博格（Cyborg）意味的技術，并不如我們常見的半導體芯片那樣復雜和高深，其概念早在上世紀90年代就已經提出。器官芯片技術是仿生生物學和微加工技術的結合，主要是利用微流控技術控制流體流動，結合細胞與細胞相互作用、基質特性以及生物化學和生物力學特性，在芯片上構建三維的人體器官生理微系統。微流控芯片系統能夠將微組織器官的直徑控制在毫米甚至微米級別，并且增強其營養交換，防止微組織器官的核心細胞的死亡。通俗來講，器官芯片既不用完全按照完整的器官進行重建，又具有人體原來器官組織的生理活性和結構功能特征，能夠成為預測人體對藥物反應和外界各類刺激反應的良好替代品。人體器官芯片如何實現新藥檢測？以上我們知道，器官芯片主要是模擬人體內部的組織環境，這一內部環境可以是某一塊器官組織，也可以是多個器官的組合，比如整個人體。截至目前，已經發表的人體不同的器官芯片有：腸道芯片、肺部芯片、心臟芯片、肝臟芯片、血管芯片、腫瘤芯片、胎盤芯片以及集合多種器官芯片組成的人體芯片（human-on-a-chip）。單個器官芯片的研發可以讓研究者更直觀地了解器官組織的生理機制的變化過程，也可以實現專門的藥物的功能的實驗和檢測。比如，哈佛大學研制的一款腸道芯片，就可以還原人體腸道的三維的褶皺和小腸絨毛結構，甚至實現微生物群落的共生，因此可以很好地構建口服藥物的吸收、代謝模型。再比如，在心臟芯片中還原心臟微環境中的三維結構，用于在心血管疾病藥物研發中觀測和對比心肌細胞在不同的刺激下的反應。研究者們成功地在芯片上測試了不同濃度腎上腺素對心臟肌肉細胞收縮性的影響。此外，像肝臟芯片可以用于對某些藥物或病原體對于肝臟細胞的毒性或損害；血管芯片可以模擬人體中血管周圍環境與血管的物質交換，用于觀測心血管疾病藥物對血管表面的刺激反應；腫瘤芯片可以還原復雜的腫瘤微環境或者模擬腫瘤轉移，從而測試抗腫瘤藥物的效果；胎盤芯片可以模擬胎兒和母體之間的物質交換過程，促進對早產帶來的胎盤功能障礙的研究以及治療。由于人體是一個由多個器官組成的高度復雜的系統，如果想要研究任何一種疾病或者檢測任何一種藥物的安全性和有效性，最理想的情況就是在一個完整的人體上進行實驗。那么，構建模擬多個器官的“多器官芯片”，也就是“人體芯片”成為行業研究的熱點。比如，近期科學家開發出一種包含五個容納不同類型細胞腔室的器官芯片裝置，通過循環營養液的通道連接模仿血液流動。這一裝置用于研究藥物及其化學副產品對靶細胞和其他組織同時產生影響的程度，未來可以有效測量不同抗癌藥物對癌細胞以及心臟和肝細胞的影響。未來，研究者的最終目標是將人體的肝臟、腸道、心臟、腎臟、大腦、肺部、生殖系統、免疫系統、血液循環系統和皮膚用器官芯片的方式連接到一起，組成真正的人體芯片，從而能夠更加完整和有效地研究不同疾病、藥物、化學物質以及食物對人體健康的整體影響。器官芯片有哪些用處？為加速新冠病毒疫苗研發，我們需要首先了解新冠病毒在入侵人體時候的發生機制與發生過程，也就是要找到為什么我們的免疫系統對其幾乎沒有抵抗力，這種病毒在入侵早期會對人體細胞造成哪些傷害。由于現實中一個人被發現感染新冠病毒，很有可能已經是感染數天以后了，所以研究者很難找到早期感染者，特別是在24小時之內的感染者進行病毒入侵模式的觀察和檢測。而通過創建相關的器官芯片的模型，研究人員就可以詳細觀察新冠病毒在入侵人體早期是如何工作的了。為此來自加拿大的研究人員正在利用多倫多大學研制的鼻子、眼睛、嘴巴和肺部的器官芯片來模擬新冠病毒的入侵方式。具體來說就是發現病毒突破我們人體的上皮細胞的屏障進入人體內部，而肺芯片的感染能夠研究免疫系統對新冠病毒的先天早期反應。研究人員還將使用一種Powerblade的技術，用來標記被新冠病毒感染后的細胞分子，并給出相應的生物標記。未來如果用于疫苗的臨床前期的實驗，研究者就可以利用這一模型研究不同人體的先天免疫系統對新冠病毒疫苗會做出如何的反應。我們可能仍然記得，在我國新冠疫情初期，某些機構通過體外細胞實驗的驗證，就宣傳某種藥物對新冠病毒有效，還一度造成全電商斷貨的鬧劇。結果遭到輿論和專家的批判，原因就在于他們僅通過簡單細胞模型來進行藥物有效性的證明，其結論是非常單薄的。而通過器官芯片，新藥在上面進行有效性和安全性的篩選和驗證，就會比細胞模型有說服力，而且能部分替代動物實驗，縮短藥物臨床前研究的過程。最近，在針對新冠病毒的抗病毒藥物的研制上，中國科學院大學的一支團隊正在利用器官芯片的方式，設計一種高通量的藥物篩選平臺，構建體外肺泡，以更好地縮短整個藥物研發的流程，從而加快推進整個特效藥的研發進程。當然，我們也需要理性地認識到，在抗擊新冠病毒而進行的疫苗研發和抗病毒藥物的研制上，器官芯片仍然也只是起到前期的病毒致病機制的研究和后續藥物藥效篩選的輔助篩查的作用，也仍然以科研機構的基礎性研究為主，很難進入商業化研發的階段。理論上來說，器官芯片以一種全新的方式來真實地重現人體器官的生理、病理活動，讓研究者直觀地觀察和研究機體的各種生物學行為，為了解新藥靶標的生物機制、為疾病的研究提供新的視角，同時為預測新藥的有效性和安全性、探索物種的差異性和意外的臨床表現提供了新的方法。器官芯片還在從實驗室走向現實應用的道路上。如果此次對新冠病毒的感染機制研究和藥物研制中，器官芯片能夠發揮一定作用，也將能夠推動更多的醫藥企業和機構投入資源，加入到對這些改變未來的“顛覆性技術”的商業化進程當中。關于億道電子億道電子是國內最全面的開發工具提供商, 致力于將全球最先進的軟件產品引薦給國內研發型企業使用，為企業提供研發、設計、管理過程中使用的各種軟件工具，并致力于和客戶一同提高研發、設計效率，縮短設計周期。億道電子先后與arm、Altium、Ansys、QT、TestPlant、CollabNet、Parasoft以及TouchGFX等多家全球知名公司建立戰略合作伙伴關系，并成為他們在中國區的重要分銷合作伙伴。億道電子專注開發、設計、管理工具數十年，客戶超過6000家，具有豐富的工具使用及客戶支持經驗積累，可以為客戶提供從arm開發、EDA板級設計、軟件編譯及測試工具、結構設計工具、多物理場仿真工具以及嵌入式GUI工具等產品與服務。億道電子在北京、上海、深圳設有分公司，業務遍布全國。

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電子行業競爭很激烈

2020-03-23

與大家一起聊一下PCB設計中的經濟學。在PCB設計或者系統設計的過程中，每一個決定都需要從設計、制造、品質、時間、成本等因素進行考量。其中某些因素是可見的，而另一些則不是。但如果在每個決策點，都同時從工程與成本角度進行綜合考量，則最有可能找到平衡，設計出功能滿足要求且成本合理的產品。每一樣東西的價格（成本）與價值顯然不是同一個概念。每個成功的PCB產品，必然是設計要求與產品成本之間達到了平衡。我們在選擇PCB供應商的時候，無論是板廠或是組裝廠，經常會犯一個錯誤：挑價格低的。刨去設計環節不說，PCB的成本不僅包括裸板的制造及器件的裝配，還應考慮返工、維修、廢料、替代料、現場支持服務等各種成本。便宜的PCB，很有可能因為品質問題，在后面的組裝過程中報廢。下面我們就來討論一下哪些因素會影響PCB的成本，在成本與價值之間，做到平衡。基本要素在選擇PCB時，首先需要考慮以下的基本要素：板的層數很顯然，層數越多，設計與制造的成本越大。通常情況下，RF以及微波的設計，2~3層板就夠了；高速數字系統或更復雜的設計需要兩個以上的板層。但實際情況是，設計出來的PCB層數要比實際需要的層數多，這通常是由于布局布線不合理，電源及地平面分配不合理造成的；但有時，這是刻意為之：某些IC原廠發布的公版設計（Reference Design），為了確保設計的可靠性及發布的時效性，會增加額外的地平面或電源平面，這么做既減小了Layout的難度，也降低了信號完整性的風險。大家回想一下，有經驗的ODM或是Design House是不是經常可以在不影響產品功能的前提下，減少板層以達到cost down的目的？但從設計及生產的角度考慮，其目標一定是找到平衡點：即以小的板層達成功能需求，且滿足安規認證。當然，“時間”也是考量因素之一，如果產品需要TTM(Timeto Market)，就無法做到成本低。這也是為什么新發布的產品通常比較貴，然后會隨著時間的變化，越來越便宜。其中不止是“量產”的原因，設計優化（比如減少板層）也是重要原因之一。層壓板(Laminate)的選擇層壓板的選擇關鍵在于與產品的需求相匹配。層壓板的關鍵屬性包括：Tg（玻璃轉換溫度）；Er（介電常數）等。基材的選擇有時也取決于價格因素。避免選用“特殊”的基材目前市面上常用的PCB基材是FR4的玻璃纖維板。如果因為價格原因，選擇了CEM的半玻板甚至是紙基板，那么恭喜您，不僅PCB的品質會一塌糊涂，還有很大概率因為供應鏈的問題（缺貨），導致產品開發周期的延長。如果板廠不靠譜的話，還會用各種借口讓您預訂更多的基材，回頭算一下，價格并沒有便宜多少。選擇板廠常用的材料在選擇板廠時，確保板廠對您選擇的材料有豐富的使用經驗，因為這樣可以保證在裸板生產過程中，對材料的化學處理的準確性，即使有微小的差別，板廠也知道如何應對。另外，板廠在選擇層壓板時，最好是同一家供應商。如果是多家供應商，關鍵的屬性參數必須相同，因為層壓板生產中的微小差異，也會影響PCB板的整體質量。舉個例子，玻璃纖維布，是構成層壓板的三個主要成分之一，層壓過程中的熱量會使之收縮，而不同供應商的層壓板收縮的程度是不同的。當板廠在生產PCB的過程中使用了不同廠家的層壓板，很可能由于玻纖布收縮率的不同而造成PCB的彎曲。彎曲的PCB肯定屬于廢料。即便板廠承認是他們的問題，也會影響整體的生產進度。對于TTM的產品，這無疑是致命的。便宜的，未必是好的曾幾何時，在選擇PCB板廠時，下意識的反應就是選報價低的（便宜的）。當然，公司一定會盡可能的要求cost down，想選擇一家服務好，但價格高的板廠有時會非常困難。但是請注意，從經濟學的角度說，需要考量的是整體的成本而非局部。請記住以下兩個要點： 1. 一分錢一分貨 2. PCB報價低并不意味著整體的成本低在選擇板廠時，必須考慮PCB原型或量產時報廢的風險，并將風險降到低。一塊報廢的PCB不僅包含PCB本身的成本，還包括已經裝配到PCB上的器件、查找報廢原因所花費的人工以及替換報廢PCB所花費的時間。請注意，這些特殊的成本會遠高于其他成本之和。在原型階段，報廢導致的成本還包括項目的延期以及推遲上市導致的損失。板廠的銷售經常會過度地吹噓他們的制程能力，他們希望通過擴大產能的方式來提高板廠生產復雜PCB的能力。但更多的情況下，銷售的邏輯是：先把訂單拿下再說，之后再擔心怎么生產吧。看看當今全球的PCB生產環境，你可能會更疑惑。PCB板廠大多在中國大陸、臺灣以及韓國，近年來，很多板廠都大幅提升了生產復雜板的產能。但其實他們并沒有配套的設備與制程能力，工程師也沒受過如何制造復雜板的訓練。有時，與設計一起發送到板廠的注意事項及層疊結構示意圖會被板廠直接忽略，這將導致生產出來的PCB無法正常工作！更有甚者，有時板廠為了省錢，私自替換了客戶指定的層壓板，而客戶對此毫不知情。PCB的生產是一個嚴謹的過程，如果不對PCB板廠進行調研及審計，很容易產生各種問題從而導致項目的延期。有些公司對PCB的生產廠商并不重視，他們的借口通常是“我們沒有時間對板廠的能力及制程做完整的調研”或者“我們負擔不起調研的費用”。同樣是這些公司，他們會想當然的認為，對PCB做三次或更多的respin是很正常的事兒…… 大家有沒有想過，如果可以一次成功，那投入的時間和金錢會遠遠小于失敗后多次repin或者換一家板廠？事實上，無論從工程角度還是成本角度，設計、生產、裝配做到一次成功才是應該追求的方向。與PCB設計相關的其他成本除了基本的設計與制造成本，還有一些附加成本也需要考慮在內。比如，EDA工具的成本、是否還需要維護一個過時的設計、何時需要開發新一代的產品。 EDA工具的成本也不止是購買授權，還應包括維護及培訓的支出。一個可靠的PCB設計流程必然包括由一系列EDA工具構建出的虛擬原型設計（仿真）：在使用工具時，請記住以下兩點： 1. 如果您一下子購買了很多工具并試圖把它們集成到您的設計環境中，很可能會讓整個設計團隊陷入混亂。 2. 任何工具都只有在工程師合理使用時才會有效。工具絕不可能替代工程師，工程師也不應該因為有了工具就放松設計的要求。設計中出現的問題大部分都是由電源設計不合理或者信號完整性引起的。因此建議大家在對原型設計進行仿真的時候，首先使用帶電源平面仿真的信號完整性分析軟件。當您的技能提升時，再配合其它工具一起使用。當然，目前還有很多公司不愿意在設計或工具方面投入資源或對工程師進行培訓。當公司運營不理想的時候，想到的是砍掉這部分的預算。與此同時，在有限的開發預算下，工程師還承受了巨大的壓力，需要在短時間內開發出產品以實現快速上市（TTM）的目的。想象一下，如果沒有豐富的經驗或相關技能，沒有EDA工具或不會使用，是很難達成以上目標的。傳統設計Vs下一代設計只要產品還能賣，不少公司會傾向于使用替換物料的方式來延續產品的壽命。從設計角度來說，這么做存在一定的挑戰：如何找到與原器件制程類似的物料？如何解決設計中的接口問題？從成本角度考慮，很難對新舊物料的替換做一次徹底的、嚴謹的分析、測試。對于可靠性要求較高的產品，比如醫療器械，做一次替代物料的驗證可能需要數月的時間；對于消費類電子，當ODM或采購向工程師提出2nd source的需求時（不管是出于物料EOL的考慮還是cost down的考慮），工程師都必須決定需要做哪些驗證測試并承擔責任。即便如此，還是存在量產后良率變差等不確定的風險。有時，需要認真的考慮一款存續時間已經很久的產品是否需要淘汰了。經驗告訴我們，當一款產品50%以上的設計需要變更時，從成本角度來說就不劃算了。除此之外，是否需要淘汰傳統設計，引入下一代設計，可以從以下幾點進行考慮： 1. 產品中的元器件或關鍵組件雖然還可以買到，但采購起來越來越難了 2. 對傳統設計進行升級需要花費太多的工程師資源（比如幾個月的人工） 3. 對傳統設計進行重新設計后，其市場存續時間小于18個月總結降低成本是所有企業追求的目標。在PCB設計及制造的領域，如何省錢需要綜合考量。PCB生產報價低并不意味著整體成本低，PCB的報廢、返工都會耽誤項目進度，導致產品無法在預定的時間上市，這反而極大地增加了產品的成本。在整個項目過程中，仔細檢查每個環節，從工程及價格的角度進行綜合考量，才能在第一時間設計出一款成本低優且滿足技術要求的產品。關于億道電子億道電子是國內全面的開發工具提供商, 致力于將全球先進的軟件產品引薦給國內研發型企業使用，為企業提供研發、設計、管理過程中使用的各種軟件工具，并致力于和客戶一同提高研發、設計效率，縮短設計周期。億道電子先后與arm、Altium、Ansys、QT、TestPlant、CollabNet、Parasoft以及TouchGFX等多家全球知名公司建立戰略合作伙伴關系，并成為他們在中國區的重要分銷合作伙伴。億道電子專注開發、設計、管理工具數十年，客戶超過6000家，具有豐富的工具使用及客戶支持經驗積累，可以為客戶提供從arm開發、EDA板級設計、軟件編譯及測試工具、結構設計工具、多物理場仿真工具以及嵌入式GUI工具等產品與服務。億道電子在北京、上海、深圳設有分公司，業務遍布全國。摘自戲說Altium微信公眾號

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